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哌嗪酮取代醌类衍生物的简便合成(二)

【来源/作者】北纳创联 【更新日期】2016-08-18

结果与讨论

1. 反应条件的筛选

称取 1 mmol 哌嗪酮烯胺酯 1a 加入到 10 mL圆底烧瓶中,加入 20 mL溶剂搅拌溶解,再称取 1.2 mmol 苯醌 2a 加到圆底烧瓶中,充分搅拌后加适量的催化剂, 对反应溶剂、催化剂、时间以及温度对产率的影响进行了筛选, 结果见Table 1。

最初我们以乙醇为溶剂室温下搅拌哌嗪酮烯胺酯 1a 与苯醌 2a 混合物, 结果表明反应不能进行 (Table 1, entry 1),而将该反应液在回流条件反应 12 小时,结果以 40%产率获得目标化合物3a。然后进行溶剂筛选,通过不同溶剂的筛选,结果表明乙腈是最理想的溶剂 (Table 1, entries2~5)。为了使反应进一步简化,尝试了不同的催化剂,包括不同的碱和醋酸,发现醋酸是最有效的催化剂 (Table 1, entries 8~14)。醋酸做催化剂时,反应在室温下即可发生,且反应时间缩短,产率提高 (Table 1, entries 6~8)。

哌嗪酮烯胺酯 1a 与苯醌 2a 的比例也对反应产率有一定影响,经过尝试, 确定哌嗪酮烯胺酯 1a 与苯醌 2a 的比例为 1.2:1 时, 反应比较完全 (Table 1, entries 6 vs 15 vs 16 vs 17 vs 18)。同时,我们考查了哌嗪酮烯胺酯 1a 与苯醌 2a 的投料比为 0.5 到 1.2 当量的结果.因实验是在空气中进行,空气中的氧气也会参与反应 (Scheme 2)。计算可知,在最佳当量比 (1a:2a=1:1.2) 下,反应进行完全需要 17.9 毫升氧气,体系中则有约 60 毫升氧气,因此反应即使在密闭条件下也可完成,所需时间主要受限于氧气溶于溶剂的速度。当增大当量比(如 2当量)或在氧气下反应则可在较短时间内得到高产率 (Table 1, entries 17 vs 18),但 1.2 当量可兼顾反应的经济性和速度。因此,我们最终确定了以乙腈为溶剂,醋酸作催化剂,常温下搅拌 8 h为反应的最佳条件。

2. 目标产物及收率

在获得优化的反应条件后,我们以烯胺酯 1a~1d 与苯醌化合物 2a~2b 反应,成功合成目标化合物 3a~3h; 以烯胺酯 1a~1d 与萘醌 2c 反应,成功合成目标化合物 3i~3l。所合成的 12 个哌嗪酮取代醌类衍生物 3a~3l 的具体结构及产率见 Figure 3。

3. 反应机理

我们以烯胺酯 1b 与萘醌 2c 反应为例,经过反复实验验证,成功分离获得副产物,该副产物经过高分辨质谱鉴定为萘酚 8。萘酚是萘醌的还原产物,从而证实萘醌原料 2c 在该反应中作为原料的同时还作为氧化剂;同时,我们尝试了烯胺酯 1b 和萘醌 2c 比例分别为 2:1 和4:1,在乙腈溶剂中,加入醋酸催化在氮气保护下反应,反应过程用 TLC 监测,TLC 显示,在萘醌原料点下方产生一个新点,该物质与萘酚的Rf 值一致,表明萘醌是关键的氧化剂。TLC 上的新点在空气中会颜色逐渐加深,说明被空气氧化成为萘醌,表明反应中氧气可使萘酚氧化成萘醌。在氮气气氛中,反应中萘醌原料比例越高,反应越完全,萘醌还原生成的萘酚含量越多,表明萘醌在反应中起到氧化剂的作用。

该类反应的可能机理,我们以化合物 3i 为例进行说明:首先萘醌 2b 获得 1 个质子形成中间体 4,中间体 4 与哌嗪酮烯胺酯 1a 通过迈克尔加成反应生成中间体 5,中间体 5 经过亚胺-烯胺互变形成中间体 6, 化合物 6 经过酮-烯醇互变形成化合物 7, 化合物 7 被原料2b氧化生成目标烯胺酯取代的醌类化合物 3i, 而原料 2b 被还原为萘酚 8, 萘酚 8 长时间在空气中被氧气氧化成原料 2 b, 从而完成整个循环过程。机理用图示表示如下 (Scheme 2)。

4. 化合物 3i的晶体结构分析

化合物 3i 的晶体数据及结构修正见辅助材料,分子结构图见 Figure 4。从单晶结构图中可以看出, 由于化合物分子内氢键的存在, 导致化合物 3i 为 Z式结构所合成化合物 3均为 Z式构型。单晶 cif 文件寄存于剑桥晶体数据中心 (CCDC 号为 1478754)。

来源:北京标准物质网


【关键词】哌嗪酮 苯醌 催化剂 萘醌 萘酚 标准物质 北京标准物质网 

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